Infliximab nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa

di Francesco Costa (Pisa)


L’impiego di infliximab (IFX) ha rappresentato un enorme passo in avanti nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), soprattutto nella malattia di Crohn (MC), dove è stato il primo farmaco biologico utilizzato, capace di modificare la storia naturale della malattia. Il limite principale di tale terapia è la perdita di risposta clinica che può verificarsi in circa 1/3 dei pazienti dopo 1 anno dall’inizio del trattamento e che sembra correlarsi con bassi livelli ematici del farmaco, al di sotto del loro range terapeutico; sono infatti molte le evidenze cliniche, riportate in letteratura, confermate anche all’ultimo congresso ECCO 2016 di Amsterdam, che correlano i livelli di infliximab circolanti con un migliore outcome sia in termini di remissione clinica sia di controllo oggettivo della flogosi.

Lo studio prospettico, randomizzato, multicentrico, controllato e in doppio cieco TAILORIX ha confrontato, in pazienti con malattia di Crohn, tre differenti strategie terapeutiche sull’utilizzo di IFX dopo l’induzione alla 14 settimana:

1) incremento graduale con step (max 2) di 2,5 mg/kg basato non solo sulla sintomatologia ma anche sull’analisi dei biomarker sierici e fecali (PCR >5 mg/l e calprotectina fecale >250 µg/g) e sui livelli di farmaco (trough level < 3 µg/ml);

2) incremento immediato a 10 mg/kg basato sugli stessi criteri;

3) ottimizzazione del dosaggio direttamente a 10 mg/kg solo sulla base della sintomatologia clinica.

Gli endpoint dello studio erano la remissione clinica in assenza di terapia steroidea e l’assenza di ulcerazioni all’endoscopia alla 54 settimana di trattamento.

Centoventidue pazienti sono stati randomizzati nei tre bracci senza che si osservassero differenze, in termini di percentuali di raggiungimento degli endpoint fissati, fra le tre differenti strategie terapeutiche.

Drobne e collaboratori hanno invece mostrato una correlazione positiva tra i livelli sierici di PCR e fecali di calprotectina con le concentrazioni di IFX in 83 pazienti con MICI (42 MC, 35 colite ulcerosa [CU] e 6 non classificabili), identificando come cut-off il valore di 6,4 µg/ml al di sopra del quale aumentano significativamente le percentuali di un controllo ottimale della flogosi intestinale.

Il gruppo di gastroenterologi genovesi del Prof. Savarino ha confermato precedenti osservazioni portando i dati relativi a due studi.

Il primo studio, retrospettivo, che ha valutato i livelli di IFX circolanti e la formazione di anticorpi anti-IFX (AIA) persistenti, ad alto titolo, impiegando una metodica di laboratorio capace di identificare gli AIA in presenza di farmaco. Su una coorte di 56 pazienti in trattamento monoterapico con IFX 18 di essi hanno sviluppato precocemente (2 settimane) AIA persistenti che hanno determinato una perdita di risposta al farmaco in 12 (66,7%). Un cut-off di 3,91 U/ml era la soglia che garantiva la migliore accuratezza diagnostica per identificare i pazienti a rischio di perdita di risposta.

Il secondo studio, prospettico, ha dimostrato, in 32 pazienti consecutivi con MICI (20 MC e 12 CU) trattati con IFX, che i livelli circolanti di IFX alla fine del periodo di induzione (14ma settimana) correlavano positivamente con la remissione clinica a lungo termine; una correlazione negativa veniva invece osservata con i livelli di anticorpi anti-IFX. Infatti, i 14 pazienti (43,8%) che manifestavano una perdita di risposta durante il follow-up di 48 settimane associavano bassi livelli ematici di IFX con alte concentrazioni di anticorpi anti-IFX dopo 14 settimane di trattamento, alla fine del periodo di induzione. Gli autori hanno concluso che una valutazione dei trough level di IFX ed il dosaggio dei relativi anticorpi anti-IFX alla fine del periodo di induzione possa aiutare a identificare precocemente quei pazienti ad alto rischio di perdita di risposta farmacologica.

Nello studio ACCENT II (Sands et al., NEJM 2004) era stato dimostrato che un trattamento di mantenimento schedulato ogni 8 settimane con infliximab 5 mg/kg, in pazienti con MC fistolizzante, che avevano risposto a induzione con IFX 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6, aveva una significativa possibilità di mantenere una risposta sostenuta per un intero anno rispetto ai pazienti trattati con placebo. Alla settimana 54, infatti, il 19% dei pazienti nel gruppo placebo aveva una completa assenza di fistole drenanti contro il 36% dei pazienti nel gruppo di mantenimento con IFX (p = 0,009).

La chiusura delle fistole perianali sembra quindi correlarsi positivamente con la terapia anti-TNF-alfa, ma sono scarse le evidenze in letteratura su un ipotetico ruolo delle concentrazioni di farmaco e/o dei relativi anticorpi nell’influenzarne l’esito clinico. Davidov e collaboratori hanno dosato precocemente, alla 6a settimana, i livelli circolanti di IFX e degli anticorpi anti-IFX in 23 pazienti affetti da MC complicata da fistole perianali. L’endpoint fissato era la chiusura della fistola o la riduzione del drenaggio alla 14 settimana. I pazienti inclusi nel trattamento erano per l’82% naïve agli anti-TNF e per il 91% in terapia di associazione con immunomodulatori. La terapia si è dimostrata efficace in 8 pazienti (34%) alla 14 settimana. I pazienti responder al trattamento mostravano concentrazioni medie di farmaco significativamente superiori rispetto ai non responder (25,6 vs. 6,3 µg/ml, p = 0,013). Concentrazioni di IFX >di 11,2 µg/ml alla 6a settimana si associavano a una risposta clinica alla 14ma settimana con una specificità dell’89%. Nessuna differenza veniva invece osservata tra responder e non responder per quanto concerneva i livelli di anticorpi anti-IFX. Gli autori hanno concluso che una valutazione dopo 2 sole settimane dall’inizio del trattamento dei livelli circolanti di IFX può predire la risposta terapeutica in termini di chiusura o miglioramento significativo del drenaggio delle fistole in pazienti con MC e, alternativamente, identificare coloro che al contrario necessitano di una precoce ottimizzazione o di uno switch terapeutico.

La scheda tecnica di IFX permette di somministrare il farmaco con un’infusione accelerata della durata minima di un’ora, in pazienti in terapia di mantenimento che non hanno manifestato reazioni avverse al farmaco in almeno 3 infusioni della durata standard di 2 ore. Diversi lavori hanno dimostrato che l’infusione di IFX in una sola ora è ugualmente efficace e sicura quando confrontata con tempi più lunghi di infusione (2 ore) (Breynaert et al., Am J Gastroenterol 2011; Lee et al., Aliment Pharmacol Ther 2011; Belhassan et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013 2013).

Cappello e collaboratori hanno presentato uno studio multicentrico che analizzava quanto la riduzione del tempo di infusione a una sola ora del farmaco consentisse un guadagno anche in termini di risorse e costi per il sistema sanitario nazionale. Sono stati reclutati 125 pazienti in totale (64 con CU e 61 con MC). Il numero totali di infusioni, negli 8 centri selezionati, è stato di 2501, di cui il 30,5% somministrate in meno di un’ora.

Il programma di infusione in una sola ora ha consentito il risparmio di 1143 ore lavorative, intese come somma del tempo di infusione e del tempo di durata della fase osservazionale del paziente, con un risparmio totale di tempo di circa il 15%. Viene confermato quindi che il dimezzamento del tempo di infusione di IFX, oltre che sicuro, consente anche un significativo incremento delle capacità produttive dell’unità operativa e una riduzione dei costi diretti ed indiretti, per singolo paziente, stimati intorno a 114 euro (14.290 euro nella corte totale dei pazienti trattati).

Nello studio STORI (Louis et al., Gastroenterology 2012), pazienti in trattamento combinato con IFX e tiopurine da almeno un anno e in remissione clinica libera da steroidi da almeno 6 mesi interruppero la somministrazione di IFX. Cinquantadue su 115 pazienti presentarono una recidiva clinica di malattia in un tempo mediano di 16,4 mesi. Lo studio ha evidenziato che la presenza di non più di 2 determinati fattori di rischio (quali ad es. il sesso maschile, assenza di precedenti resezioni chirurgiche, presenza di anemia, una conta leucocitaria elevata, aumentati livelli sierici di PCR e di concentrazioni fecali di calprotectina) correlava con un basso rischio di recidiva clinica nel follow-up. Uno studio osservazionale retrospettivo del gruppo di Armuzzi ha primariamente valutato i tassi di recidiva clinica e i fattori predittivi per essa in pazienti con MICI dopo 1 anno dalla sospensione della terapia con IFX, avendo ottenuta una remissione clinica sostenuta e prolungata nel tempo. Su un totale di 258 pazienti (144 con MC e 114 con CU) trattati per almeno 1 anno con IFX, 192 erano in remissione clinica (74,4%). La necessità di steroidi e alti livelli di PCR alla fine del periodo di induzione correlavano con la perdita della risposta farmacologica durante il follow-up successivo. Settantasei pazienti (46 MC e 30 CU) sono stati invece in grado di sospendere la terapia perché in remissione clinica prolungata, in assenza di steroidi. Durante un follow-up medio di 40 mesi, 42 di essi (55%) hanno avuto una ricaduta della sintomatologia clinica mostrando una significativa correlazione con alti livelli di PCR e assenza di guarigione mucosa all’endoscopia effettuata al momento della sospensione della terapia. Gli autori concludono che la sospensione degli steroidi e un calo significativo della PCR dopo il periodo di induzione con IFX rappresentano fattori predittivi positivi per una remissione clinica a lungo termine (>2 anni); viceversa, alti livelli di PCR e l’assenza di una guarigione mucosa all’endoscopia, effettuata al momento della sospensione della terapia con IFX, si associano ad un aumentato rischio di recidiva clinica della malattia.

La terapia con IFX induce in oltre i 2/3 dei pazienti con forme moderato-severe di MICI un rapido miglioramento sintomatologico ed un mantenimento a lungo termine della remissione clinica con un significativo miglioramento della qualità di vita, riduzione del rischio di complicanze, ricovero ospedaliero e intervento chirurgico, soprattutto nei pazienti con MC.

Il mantenimento di concentrazioni ematiche terapeutiche di farmaco svolge un ruolo chiave nel raggiungimento di un migliore outcome clinico ed è per tale motivo che un’ottimizzazione della terapia è spesso richiesta al fine di prevenire o gestire la perdita di risposta al farmaco secondaria solitamente o alla formazione di anticorpi specifici o ad una elevata clearance del farmaco. Anche le esperienze presentate al congresso ECCO 2016, sebbene ancora limitate, sembrano confermare tali evidenze.

Bibliografia di riferimento

Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G, et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015 Jun;148(7):1320-9

Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):876-85

Breynaert C, Ferrante M, Fidder H, et al. Tolerability of shortened infliximab infusion times in patients with inflammatory bowel diseases: a single-center cohort study. Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):778-85

Lee TW, Singh R, Fedorak RN. A one-hour infusion of infliximab during maintenance therapy is safe and well tolerated: a prospective cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jul;34(2):181-7

Belhassan M, Zeitoun JD, Lefevre JH, et al. Infliximab infusion time in patients with inflammatory bowel diseases: is longer really safer? Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013 Apr;37(2):189-92

Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G, et al. Maintenance of remission among patients with Crohn's disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology. 2012 Jan;142(1):63-70


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