Il punto su golimumab nel trattamento della rettocolite ulcerosa

di Francesco Costa (Pisa)


Il golimumab (GLM), un farmaco anti TNF-alfa già impiegato nella terapia delle malattie reumatologiche, è indicato per il trattamento della RCU da circa un anno in Italia. GLM è un anticorpo monoclonale a elevata affinità, diretto contro il TNF-alfa, di derivazione interamente umana, somministrato per via sottocutanea (1). Negli studi registrativi di fase III PURSUIT, 761 pazienti affetti da rettocolite ulcerosa (RCU) moderata-severa in fase attiva, refrattari alle terapie convenzionali o dipendenti dagli steroidi, sono stati inizialmente randomizzati in doppio cieco a tre bracci: GLM alla dose di 200/100 mg o 400/200 mg, oppure placebo, rispettivamente alle settimane 0 e 2. Alla settimana 6, il 51% e il 54,9% dei pazienti trattati con GLM hanno ottenuto una risposta clinica in confronto al 30% dei pazienti trattati con placebo (p < 0,0001). Inoltre, allo stesso time-point, tra gli obiettivi secondari dello studio, sono stati valutati il tasso di remissione clinica e di mucosal healing, con ulteriore riscontro di maggiore efficacia del trattamento con GLM rispetto al placebo (2). Completata la fase di induzione, 464 pazienti in risposta clinica, sono stati nuovamente randomizzati a una terapia di mantenimento con GLM 100 mg o 50 mg oppure placebo ogni 4 settimane fino alla settimana 54. L’endpoint primario era la valutazione della risposta clinica sostenuta ovvero il mantenimento costante di un beneficio clinico per tutte le 54 settimane. Questo obiettivo, mai utilizzato prima d’ora in nessun altro studio impiegando i farmaci biologici nella RCU, è stato ottenuto nel 49,7% e 47% dei pazienti che hanno ricevuto 100 mg o 50 mg di GLM, rispettivamente, in confronto con il 31,2% del gruppo placebo (p < 0,001 e p = 0,010) (3).

All’ultimo congresso ECCO 2016 di Amsterdam, centrato sulle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), sono emersi nuovi spunti e approfondimenti offerti da alcuni dati presentati su GLM e sullo studio PURSUIT.

In una estensione dello studio multicentrico PURSUIT sono state analizzate post-hoc, da J.F. Colombel e collaboratori, nel sottogruppo di pazienti con CU moderata-severa che avevano mostrato una ritardata risposta alla terapia con GLM, le loro caratteristiche cliniche, le concentrazioni seriche e i relativi anticorpi neutralizzanti il farmaco. Si è evidenziato che tra i pazienti, pur non-responder all’induzione con GLM, che continuavano però il farmaco in mantenimento a un dosaggio di 100 mg sc ogni 4 settimane, un miglioramento del Partial Mayo Score (PMS) alla 8va settimana era indicativo di un beneficio clinico globale, inteso sia come remissione clinica che guarigione mucosa, che si estendeva alla 30ma e 54ma settimana di terapia con valori percentuali sovrapponibili al gruppo dei responder (pazienti in cui era stata osservata risposta alla terapia di induzione). Nessuna differenza significativa tra i due gruppi veniva osservata per quanto riguardava le caratteristiche demografiche o cliniche al basale, così come per le concentrazioni del farmaco e lo status anticorpale.

L’ulteriore estensione a lungo termine dello stesso studio ha evidenziato una efficacia di GLM sc, sia alla dose di 50 mg che di 100 mg, superiore al placebo nel mantenimento della remissione clinica in 672 pazienti con CU moderata-severa dopo un follow-up di 4 anni di osservazione. Le percentuali di sospensione di terapia per effetti collaterali o recidiva clinica era dell’83,3% nel gruppo placebo e del 37,2% nel gruppo complessivo trattato con GLM (50 mg e 100 mg); in quest’ultimi due gruppi la principale causa di sospensione erano gli eventi avversi al farmaco (fra cui 4 tumori cutanei non melanoma, 2 linfomi e 7 neoplasie solide) con una percentuale, comunque, simile a quella osservata entro la 54ma settimana dello studio principale.

Alcune esperienze di real life non solo confermano tali dati, ma mostrano risultati migliori di quelli evidenziati dal programma PURSUIT. La pratica medica ci insegna infatti che spesso i risultati ottenuti nella gestione clinica diretta del paziente superano quelli registrati nel corso di studi randomizzati.

C. Probert e collaboratori hanno effettuato una analisi ad interim dello studio GO-COLITIS, un multicentrico di fase 4, condotto in aperto, a braccio singolo, nel Regno Unito, sull’efficacia di GLM per il trattamento della forma moderato-severa della CU in pazienti naïve agli anti-TNF. L’endpoint primario era quello di valutare l’efficacia di GLM nell’induzione (200 mg e 100 mg alle settimane 0 e 2) e nel mantenimento (50 mg o 100 mg ogni 4 settimane per 48 settimane) della risposta e della remissione clinica. Una risposta clinica era definita come una diminuzione del PMS di ≥2 punti e ≥3% rispetto al valore basale, associato o a un calo del sub-score del sanguinamento rettale di ≥1 punto o uno score assoluto di esso ≤1. La remissione clinica era definita da un PMS ≤2 e nessun sub-score >1. Su un totale di 205 pazienti arruolati una risposta clinica era osservata in 141 (68,8%) mentre una remissione clinica in 79 (38,5%). La riduzione media del PMS rispetto al basale era -3,2. Trentasette pazienti in totale (18%) hanno avuto eventi avversi, riportati come seri in 17 (8%) e che hanno costretto 8 di essi (4%) a sospendere la terapia.

Nello stesso studio GO-COLITIS è stata valutata anche la qualità di vita (QoL), mediante l’impiego dell’Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) e dell’ EuroQoL Group 5 Dimensions Health Questionnaire (EQ-5D), prima dell’inizio e alla fine del periodo di induzione (6a settimana) con GLM. I risultati ottenuti, espressi sia come score totale (incremento >20 punti) e sia come score individuale dei sintomi intestinali, funzioni emozionali, sintomi sistemici e funzione sociale, mostravano un significativo miglioramento dopo 6 settimane dall’inizio della terapia con GLM (p < 0,0001).

Il trattamento con GLM nelle forme moderate-severe della CU si è dimostrata efficace anche nella real life oltre che nei trial clinici. Due studi italiani condotti da Tursi e da Varvara su 23 e 51 pazienti con CU moderata-severa hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di GLM con percentuali di risposta clinica pari al 100 e al 78% dei casi trattati dopo 8 e 12 settimane di terapia, rispettivamente.

Uno studio multicentrico, retrospettivo, spagnolo, condotto su 142 pazienti con CU trattati nel periodo settembre 2012 - agosto 2015 ha sottolineato l’efficacia della terapia con GLM non solo nei pazienti naïve agli anti-TNF-alfa ma anche nei pazienti con pregressi trattamenti con altri farmaci biologici, come infliximab e adalimumab. In particolare, una risposta clinica nel breve termine era osservata nel 68% dei casi, una remissione clinica nel 32% e una risposta globale mantenuta a 10 mesi di follow-up nel 47% dei casi. Il tasso medio di colectomia era dell’11%. I pazienti trattati in precedenza con anti-TNF-alfa mostravano anch’essi buone percentuali di risposta e di remissione clinica al farmaco anche se significativamente inferiori a quelle osservate nei pazienti naïve al trattamento (p = 0,03 e p = 0,01, rispettivamente). E’ noto dalla letteratura che i pazienti con CU in remissione clinica solo nel 60% dei casi hanno anche una completa guarigione mucosale e in meno della metà dei casi si ottiene anche la completa normalizzazione del quadro istologico. L’importanza di una remissione profonda intesa non solo clinicamente ma anche endoscopicamente e istologicamente è sempre più avvertita come esigenza fondamentale al fine di prevenire le recidive della CU. Ai fini della recidiva della malattia sappiamo essere rilevante la scomparsa di un infiltrato infiammatorio acuto (Modigliani R, et al. Gastroenterology 1990; Modigliani R. Am J Gastroenterol 1994; Riley SA, et al. Gut 1991; Costa F, et al. Gut 2005).

In tale prospettiva, lo studio osservazionale, retrospettivo, effettuato da Calafat e collaboratori su 157 pazienti spagnoli con RCU limitata al colon sinistro o estesa, in remissione clinica (PMS 0-1) e remissione endoscopica (Mayo sub-score 0-1), valutati tra il 2005 e il 2014, ha evidenziato come la presenza di un infiltrato infiammatorio acuto caratterizzato da neutrofili intraepiteliali costituisca il principale fattore di rischio ai fini di una recidiva clinica della CU in un follow-up mediano di 39 mesi.

Infine, Colombel et al. hanno dimostrato che esiste anche una discrepanza tra sintomi riportati dal paziente e aspetto endoscopico e istologico della mucosa. In pazienti con CU in remissione clinica la guarigione mucosa e il quadro istologico, valutato con gli score di Nancy e lo score Robarts, correlavano bene con il sanguinamento rettale ma non con la diarrea potendo quest’ultima essere espressione del danno colico oltre che dell’infiltrato infiammatorio.

Dagli studi presentati, sia come trial clinici che come esperienze real life, emerge come GLM sia un farmaco efficace nella terapia delle forme moderato-severe della CU con un profilo rischio/beneficio positivo anche nel mantenimento della sua remissione clinica a lungo termine.

Bibliografia di riferimento

SIMPONI® Product Monograph MSD

Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al; PURSUIT-SC Study Group. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):85-95

Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al.; PURSUIT-Maintenance Study Group. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):96-109

Modigliani R, Mary JY, Simon JF, et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn’s disease. Gastroenterology. 1990 Apr;98(4):811-8

Modigliani R. Endoscopic management of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 1994;89(Suppl. 8):53-65

Riley SA, Mani V, Goodman MJ, et al. Microscopic activity in ulcerative colitis: what does it mean? Gut. 1991 Feb;32(2):174-8

Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L et al. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn’s disease. Gut. 2005 Mar;54(3):364-8


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