Simposio - La malattia di Crohn nel contesto attuale

All’ECCO 2016 un simposio è stato dedicato all’importanza di comprendere la malattia di Crohn nel contesto attuale.

Che cosa sappiamo e che cosa non sappiamo

Nell’intervento di apertura, Brian Feagan (University of Western Ontario, London, Ontario, Canada) ha fato il punto sulle conoscenze relative alla malattia di Crohn e, con specifico riferimento al periodo temporale 1990-2016, ha sottolineato che l’evidenza oggettiva della presenza di infiammazione, e non la presenza di sintomi isolati, dovrebbe guidare la decisionalità clinica. Egli ha ricordato inoltre che la combinazione della terapia antimetabolica con gli antagonisti del TNF fornisce un’efficacia terapeutica ottimale, e che gli agenti anti-TNF sono farmaci relativamente sicuri quando impiegati in monoterapia o in combinazione con azatiopirina / metotrexato.

La farmacocinetica degli anti-TNF è complessa e la terapia con essi dovrebbe essere attentamente ottimizzata nel singolo paziente, ha detto Feagan, E ha fatto presente che i pazienti a rischio elevato dovrebbero essere considerati per il trattamento precoce con un anti-TNF, in particolare i soggetti giovani, quelli con fistola complessa, con ulcerazioni profonde all’endoscopia, con dipendenza o resistenza agli steroidi, con attività di malattia di grado elevato.

Feagan ha quindi presentato nel dettaglio il disegno dello studio REACT (Randomised Evaluation of an Algorithm for Crohn’s Treatment) (Figura 1) (Khanna R et al. Lancet 2015;386:1825-34) e, con riferimento agli anti-TNF, ha ricordato che sono oggi noti fattori indipendentemente associati con infezioni gravi, e in particolare – tra gli altri – la presenza di attività di malattia da moderata a grave, la terapia con prednisone, il trattamento con infliximab. In relazione alla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali, egli ha rammentato che molto è oggi noto al riguardo, e ha elencato alcuni fattori in grado di influenzarla, quali l’indice di massa corporea, il carico infiammatorio, l’albumina sierica, la concomitante somministrazione di antimetaboliti, il tipo di malattia infiammatoria cronica dell’intestino (Khanna R et al. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:447-59).

In conclusione, Feagan ha passato in rassegna anche quanto (e non è poco, a suo giudizio) nel 2016 ancora non sappiamo, in particolare se, quando e in chi sia possibile interrompere la terapia, se l’immunogenicità possa essere prevenuta con mezzi diversi da una immunosoppressione concomitante, se la guarigione della mucosa si configuri come un bersaglio di trattamento superiore rispetto al controllo della sintomatologia, e se il monitoraggio terapeutico proattivo sia più efficace del tradizionale incremento del dosaggio sulla base della risposta clinica (Figura 2).

Uso consapevole e appropriato dei biologici: importanza della tracciabilità e farmacovigilanza

Nell’intervento successivo, Pierre Michetti (La Source-Beaulieu Center Crohn et Colie, Lausanne, Suisse) ha ricordato che la capacità di individuare e tracciare tutte le medicine biologiche e i biosimilari attraverso il ciclo vitale di produzione è critica al fine di garantire la sicurezza del paziente. Nella maggior parte dei paesi ai medici viene richiesto di prescrivere sulla base dell’International Non-proprietary Name (INN), ma tale regola pare messa in discussione nel caso dei prodotti biologici.

L’INN costituisce il riferimento in caso di prescrizione di medicine, ha detto Michetti, consentendo al medico di comunicare in modo preciso con il farmacista. Gli eventi avversi vengono riportati attraverso l’INN, e un reporting impreciso può ritardare l’identificazione della causa di fondo del problema, incrementando l’esposizione del paziente. E ancora: i biologici evolvono nel corso del tempo, e la natura delle modificazioni di preparazione (manufacturing) determina la quantità e il tipo di dati a supporto richiesti per valutare la confrontabilità (Lee JF et al. Curr Med Res Opin 2012;28:1053-8).

Michetti ha poi evidenziato talune criticità, ricordando che gli studi clinici non vengono disegnati per identificare tutti i problemi di sicurezza e le modificazioni del manufacturing dopo la registrazione (Figura 3) – riguardanti la molecola biologica e il suo ambiente di solubilizzazione – possono essere identificate solo per mezzo della farmacovigilanza. A tal proposito, Michetti ha fatto presente che l’Unione Europea richiede che, per un biosimilare approvato de novo, sia sviluppato un programma di gestione completa del rischio in accordo con la corrente legislazione dell’Unione Europea stessa e con le linee-guida attuali della farmacovigilanza.

In conclusione, Michetti ha puntualizzato che con il numero in crescita dei biologici, compresi i biosimilari, e delle prescrizioni, la pressione legata al costo aumenterà come pure il numero delle modificazioni del manufacturing. Regole relative a denominazioni chiare sono essenziali in questo processo, al fine di assicurare la tracciabilità di ogni prescrizione e di ogni prodotto, e in ultima analisi la sicurezza dei pazienti (Figura 4). E’ necessaria pertanto una farmacovigilanza su scala planetaria per individuare precocemente qualsiasi segnale relativo alla sicurezza o alla perdita di efficacia. Infine, deve essere promossa e incentivata la consapevolezza dei pazienti, che dovrebbero essere informati quando venga considerato uno switch di farmaci entro lo stesso INN.

Decisionalità consapevole e appropriata nella pratica del mondo reale

E’ stato questo il tema dell’ultima relazione, di Daniel Baumgart (Charite Medical Center, Virchow Hispital Medical Center, University of Berlin, Berlin, Germany), che ha presentato due casi clinici reali, al fine di illustrare un processo di decisionalità consapevole e appropriata nella pratica dell’assistenza clinica quotidiana.

Il primo caso è stato relativo a un uomo di 41 anni con malattia di Crohn di lunga durata, che lavora all’aperto con ogni tipo di tempo atmosferico. Il paziente ha fatto uso intermittente di azatioprina e di steroidi, e ultimamente lamenta dolore addominale e mal di schiena. Si è evidenziato che la terapia con azatioprina può essere associata con artralgia e mialgia, e che è più comune negli adulti rispetto ai bambini (Hindorf U et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:331-42). Nel ricordare che la malattia di Crohn è una patologia sistemica (Figura 5), Baumgart ha riferito della presenza di artropatia assiale e di spondilite anchilosante in corso di malattie infiammatori croniche dell’intestino, evidenziando che il coinvolgimento assiale è maggiore nella malattia di Crohn rispetto alla colite ulcerosa, che si può presentare una sacroileite frequentemente isolata e talora subclinica, e soprattutto che la sintomatologia assiale spesso precede quella intestinale. Baumgart ha concluso la presentazione del primo caso clinico facendo notare che nel 2004 Generini e colleghi (Ann Rheum Dis 2004;63:1664-6) hanno dimostrato l’efficacia di infliximab nella spondilite anchilosante associata alle malattie infiammatorie croniche dell’intestino.

Il secondo caso ha riguardato una donna di 31 anni con malattia di Crohn di lunga durata, che ha di recente iniziato terapia con infliximab e che si presentava con un dolore periombelicale. La valutazione clinica evidenziava una gravidanza in atto, e Baumgart ha colto l’occasione per ricordare che le linee-guida ECCO più recenti indicano che l’esposizione fetale alla maggioranza dei farmaci utilizzati per le malattie infiammatorie croniche intestinali (Figura 6)è considerata a basso rischio per il bambino, con l’eccezione del metotrexato e del talidomide. Se e quando considerato appropriato dal medico e dal paziente, il farmaco anti-TNF dovrebbe essere interrotto intorno alla settimana 24-26 di gestazione (van der Woude CJ et al. J Crohns Colitis 2015:1-18), ha detto Baumgart. Il quale ha concluso la presentazione del secondo caso clinico rimarcando che una consulenza mirata e tempestiva migliora l’adesione alla terapia post-partum. In effetti, sulla base di dati recenti, le donne che hanno ricevuto counseling presentano una minore probabilità di non adesione alla terapia delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino rispetto alle donne che non hanno ricevuto lo stesso counseling (POR 0,5, IC al 95% tra 0,1 e 2,2) (Julsgaard M et al. Scand J Gastroenterol 2014;49:958-66).


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