Simposio - Fissare come target la risposta clinica continua nella colite ulcerosa

All’ECCO 2016 un simposio è stato dedicato all’importanza di fissare come target la risposta clinica continua (continuous clinica response, CRR) nella colite ulcerosa (CU).

Necessità di trattamento non soddisfatte nella CU

Nel primo intervento, Charlie Murray (University College London Hospital, London, UK) ha anzitutto presentato i dati del 2009 (Rubin D et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:581-8) che indicano che ancora nel terzo millennio i clinici sottostimano l’effetto della CU sulla vita dei pazienti. Evidenze ancora più recenti confermano quanto sopra, ha sottolineato Murray, dimostrando che più dell’80% dei pazienti sono preoccupati circa gli effetti a lungo termine sulla loro salute della presenza della CU e il 79% rileva come i suoi effetti negativi siano molto marcati. Nel 2009, Gray e colleghi (Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:1114-20) hanno messo in luce come quanto richiesto al trattamento dai pazienti CU sia ampio e articolato, e che tra le richieste più frequentemente sollevate spicca quella di una gestione terapeutica che fornisca un sollievo consistente, che migliori il sanguinamento rettale e che prevenga le riaccensioni della malattia. Le raccomandazioni tratte dalla ECCO Evidence-Based Consensus (Dignass et al. J Crohns Colitis 2012;6:991-1030) evidenziano che, con riferimento alla terapia di induzione, il trattamento dovrebbe essere protratto fino a quando venga raggiunta una remissione dei sintomi, e che, dopo il trattamento della malattia attiva, qualsiasi outcome diverso dalla remissione libera da steroidi non può essere considerato accettabile. Con riferimento alla terapia di mantenimento, essa è raccomandata dopo un trattamento medico che abbia avuto successo, e l’obiettivo della terapia di mantenimento è prolungare la remissione libera da steroidi.

Murray ha presentato poi una panoramica sul disegno e sugli obiettivi dello studio CU CARES (Figura 1), ricordando che l’obiettivo di fondo di questa sperimentazione è quello di identificare le necessità non ancora soddisfatte con riferimento al controllo della CU e alla soddisfazione dei pazienti per il trattamento, in una popolazione di malati CU con patologia da moderata a grave.

Al proposito, nel 2016 Gert Van Assche e colleghi (Digestive and Liver Disease 2016, in press) hanno affermato che nella maggioranza dei pazienti CU esaminati in clinica, la CU non si presentava in remissione, e che i pazienti CU in cui la malattia non risultava ben controllata riferivano una qualità della vita significativamente peggiore.

Murray ha concluso con una prospettiva sull’immediato futuro, un futuro in cui ci si attende il potenziamento della gestione della CU, il miglioramento dell’assistenza del paziente con CU e l’utilizzo esteso di soluzioni di trattamento sempre più innovative (Figura 2).

CCR come strumento per migliorare la qualità dell’assistenza nella CU

Nella seconda relazione, Walter Reinisch (Medical University of Vienna, Austria / McMaster University Hamilton, Canada) ha delineato anzitutto i target del trattamento della CU, in particolare ricordando che la risoluzione del sanguinamento rettale e la normalizzazione della funzionalità intestinale dovrebbero essere obiettivi primari, laddove la risoluzione dei sintomi non appare, da sola, un target sufficiente (Peyrin-Biroulet L et al. Am J Gastroenterology 2015;110:1324-38) (Figura 3). Egli ha poi evidenziato come un sottopunteggio Mayo endoscopico di 0 (zero) sia il target ottimale, e la valutazione endoscopica dovrebbe pertanto essere eseguita 3-6 mesi dopo l’inizio della terapia nei pazienti sintomatici.

Sulla base dei dati di Solberg e collaboratori (Scan J Gastroenterol 2009;44:431-40), Reinisch ha rivisitato i pattern della storia naturale della CU (Figura 4), e rammentato che lo studio PURSUIT (Program of Ulcerative Colitis Research Studies Utilizing an Investigational Treatment) Mantenimento ha valutato i pazienti 15 volte al fine di stabilire che la loro risposta fosse mantenuta nel corso del tempo (Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2014;146:96-109).

Ha quindi illustrato i dati del PURSUIT Mantenimento soprattutto in relazione al raggiungimento della CCR, che appare decisamente uno strumento utile a migliorare la qualità dell’assistenza. In quest’ottica, Reinisch si è chiesto se sia possibile semplificare lo strumento CCR e renderlo paziente-centrico, e ha fornito una risposta articolata che evidenzia la rilevanza della considerazione integrata degli outcome riportati dai pazienti (patient reported outcome, PRO), quali la frequenza di defecazione e la presenza di sanguinamento rettale, e della valutazione endoscopica relativa alla guarigione della mucosa. Con riferimento ai dati di Sandborn e colleghi (Gastroenterology 2014;146:96-109), relativi al confronto tra placebo, golimumab 50 mg e golimumab 100 mg, la 30a settimana appare come un momento ottimale per predire CCR; sulla base di altri dati presentati dallo stesso Reinisch, il sanguinamento rettale alla settimana 30 e alla settimana 54 predicono in modo soddisfacente CCR.

Alla luce di quanto esposto, le conclusioni sono che il sanguinamento rettale riportato dal paziente e la guarigione mucosale valutata endoscopicamente appaiono attualmente gli obiettivi di trattamento della CU; che la risposta clinica continua è un vero e proprio endpoint che riflette lo stato nel tempo di pazienti portatori di una malattia cronica quale CU; che, una volta che i pazienti hanno raggiunto la remissione clinica del sanguinamento rettale e la guarigione endoscopica della mucosa, il monitoraggio attraverso la valutazione del sanguinamento rettale si configura come una misura reale di CCR.

CCR dal laboratorio al letto del malato

Nel terzo e ultimo intervento, Bas Oldenburg (University Medical Center, Utrecht, The Netherlands), ha illustrato anzitutto il concetto di “risposta clinica continua” (CCR) prendendo come riferimento i punteggi Mayo e analizzando, nel contesto di CCR, il ruolo dell’adesione alla terapia da parte del paziente, il rilievo della disponibilità di strumenti basati sul web per guidare la terapia, l’importanza del “self empowerment” del paziente stesso e la funzione dei biomarcatori. Ribadendo che già nel 2003 Kane e colleghi (Kane S et al. Am J Med 2003;114:39-43) avevano evidenziato come la mancata adesione dei pazienti incrementi il rischio di ricaduta clinica, poiché – come affermato da C. Everett Koop – “i farmaci non funzionano nei pazienti che non li prendono”.

Dati del tutto recenti di van der Have e colleghi (J Crohns Colitis 2016), ha detto Oldenburg, indicano chiaramente che la mancata adesione alla terapia con agenti anti-TNF è associata con una perdita di risposta e già pochi anni addietro Home e colleghi (Inflamm Bowel Dis 2009;15:837-44) avevano suddiviso i pazienti con malattie infiammatorie croniche dell’intestino, sulla base del loro atteggiamento nei confronti dei farmaci e della loro adesione al trattamento di mantenimento, in quattro categorie: gli scettici, gli ambivalenti, gli indifferenti e coloro che bene accettano la terapia (Figura 5).

Con riferimento alla mancata adesione nella CU, dati preliminari dello studio COIN indicano che i costi sono il 35% maggiori in pazienti non aderenti. M Elkjaer e collaboratori (Gut 2010;59:1652-61), ha sottolineato Oldenburg, hanno poi dimostrato che un approccio guidato dal web è in grado di migliorare l’adesione al trattamento e ridurre la durata delle ricadute in pazienti con CU, e N Pedersen e colleghi (Inflamm Bowel Dis 2014;20:2276-85) hanno concluso che la terapia guidata dal web e basata su un indice clinico e sulla calprotectina fecale (un biomarcatore), in pazienti con CU da lieve a moderata, è di ausilio nell’individualizzare il dosaggio farmacologico e nel migliorare l’adesione alla terapia.

Oldenburg ha concluso il suo intervento descrivendo il ruolo dei biomarcatori nella CCR, nello specifico quello della calprotectina, ricordando che essa può predire la ricaduta in soggetti con malattie infiammatorie croniche dell’intestino, e ha chiuso sottolineando l’importanza di una visione integrata delle diverse componenti di quella che viene oggi definita la “risposta clinica continua”.


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